Naukowcy z Weizmann Institute of Science odkryli setki cząsteczek, które promują regenerację nerwów u myszy, a nawet mogą stymulować wzrost neuronów mózgowych.
W przeciwieństwie do mózgu i rdzenia kręgowego, obwodowe komórki nerwowe, których długie przedłużenia sięgają skóry i narządów wewnętrznych, są w stanie regenerować się po urazie.
Z tego powodu urazy ośrodkowego układu nerwowego są uważane za nieodwracalne, podczas gdy uszkodzenia nerwów obwodowych mogą w niektórych przypadkach się zagoić, nawet jeśli zajmie to miesiące lub lata. Pomimo dziesięcioleci badań, mechanizmy stojące za regeneracją nerwów obwodowych pozostają tylko częściowo poznane.
W nowym badaniu opublikowanym w Cell, naukowcy z laboratorium prof. Michaela (Mike’a) Fainzilbera zWeizmann Institute of Science odkryli, że rodzina setek cząsteczek RNA o nieznanej funkcji fizjologicznej jest niezbędna do regeneracji nerwów. Co zaskakujące, badanie wykazało, że cząsteczki te mogą stymulować wzrost nie tylko w obwodowym układzie nerwowym myszy, ale także w ich ośrodkowym układzie nerwowym. Odkrycia te mogą utorować drogę do nowych metod leczenia różnych urazów nerwów i chorób neurodegeneracyjnych.
Aby nerw obwodowy mógł się zregenerować, musi utrzymywać komunikację między ciałem komórkowym neuronu a jego przedłużeniem, aksonem, który u ludzi może osiągnąć ponad metr długości. W serii badań przeprowadzonych w ciągu ostatnich dwóch dekad laboratorium Fainzilbera ujawniło kluczowe elementy tej komunikacji: białka, które działają jako przekaźniki pocztowe, dostarczając instrukcje dotyczące produkcji czynników kontroli wzrostu i innych białek z ciała komórki do aksonu. Ci molekularni posłańcy pomagają również ocenić odległość między ciałem komórki a końcem aksonu, pozwalając neuronowi odpowiednio modulować swój wzrost.
Pozostaje jednak główne pytanie: co wyzwala regeneracyjny wzrost po urazie i dlaczego nie występuje on w komórkach ośrodkowego układu nerwowego?
W nowym badaniu dr Indrek Koppel z laboratorium Fainzilbera, we współpracy z dr Riki Kawaguchi z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UCLA), zbadał specyficzny rodzaj ekspresji genów w nerwach obwodowych myszy po urazie. Naukowcy byli zaskoczeni odkryciem, że dzień po uszkodzeniu neurony zwiększyły ekspresję całej rodziny krótkich sekwencji genowych zwanych B2-SINE, których rola była wcześniej nieznana. Sekwencje te nie kodują żadnych białek, a ponieważ wiadomo, że „skaczą” po genomie, co oznacza, że mogą pojawić się w niewłaściwym miejscu lub w niewłaściwym czasie, mają złą reputację. Naukowcy odkryli jednak, że po urazie neurony zaczęły wyrażać wiele transkryptów RNA B2-SINE, równolegle z innymi procesami, które przygotowują komórkę do regeneracji i naprawy.
, obejmująca około 150 000 sekwencji rozproszonych w genomie myszy. Wstępna analiza nie była w stanie określić, które z nich są odpowiedzialne za promowanie wzrostu.
Jednak B2-SINE to ogromna rodzina, obejmująca około 150 000 sekwencji rozproszonych w genomie myszy. Wstępna analiza nie była w stanie określić, które z nich są odpowiedzialne za promowanie wzrostu.
Jednak B2-SINE to ogromna rodzinaDr Eitan Erez Zahavi, również z laboratorium Fainzilbera, który kierował nowym badaniem wraz z Koppel, wykorzystał narzędzia bioinformatyczne do zidentyfikowania 453 sekwencji B2-SINE o wysokiej ekspresji po urazie, co sprzyja wzrostowi nerwów. We współpracy z międzynarodowymi zespołami badawczymi naukowcy wykazali, że ta nadekspresja po urazie jest unikalna dla obwodowych komórek nerwowych i nie występuje w ośrodkowym układzie nerwowym.
Po urazie akson obwodowej komórki nerwowej odrasta w tempie około 1 milimetra dziennie.
Peryferia prowadzą, centrum podąża
Naukowcy sprawdzili, czy B2-SINE w obwodowych komórkach nerwowych może również stymulować wzrost neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym. Wywołali nadekspresję cząsteczek RNA typu B2-SINE w mysich neuronach siatkówki i zaobserwowali szybszą regenerację po urazie. Podobny eksperyment w mysiej korze ruchowej (regionie mózgu, który kontroluje ruch mięśni poprzez długie aksony, które wystają do rdzenia kręgowego) wykazał, że neurony o wysokim poziomie B2-SINE również regenerowały się szybciej niż neurony kontrolne.
„Nadal nie ma skutecznych metod leczenia przyspieszających wzrost i regenerację komórek nerwowych” — mówi Fainzilber.
«Chociaż przyspieszenie wzrostu zaobserwowane w naszym badaniu nie jest jeszcze wystarczające, aby zająć się klinicznym paraliżem, jest ono z pewnością znaczące. Oczywiście droga od badań podstawowych do zastosowań klinicznych jest długa i musimy upewnić się, że poprawa mechanizmów wzrostu nie zwiększy na przykład ryzyka zachorowania na raka».
Pozostała jeszcze jedna zagadka: W jaki sposób cząsteczki B2-SINE RNA faktycznie promują regenerację? Z pomocą grupy profesor Almy L. Burlingame z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco naukowcy odkryli, że te RNA promują fizyczne połączenie między molekularnymi „posłańcami”, którzy przenoszą instrukcje do produkcji białek związanych ze wzrostem, a rybosomami, które je odczytują i wykonują. Oznacza to, że produkcja krytycznych czynników odbywa się bliżej ciała komórki niż na końcu aksonu. Naukowcy uważają, że sygnalizuje to neuronowi, że jest „za mały”, wywołując reakcję wzrostu.
„W ludzkim genomie znajduje się ponad milion sekwencji zwanych elementami Alu , będących ludzkim odpowiednikiem B2-SINE u myszy” — mówi Fainzilber.
«Wcześniej wykazano, że cząsteczki te wiążą się z rybosomami i kurierami, ale nie było wiadomo, dlaczego tak się dzieje. Obecnie staramy się ustalić, czy Alu lub inne niekodujące elementy RNA odgrywają rolę w regeneracji nerwów u ludzi».
„Powrót do zdrowia po urazach nerwów obwodowych lub chorobach ogólnoustrojowych, takich jak cukrzyca, które wpływają na te nerwy, może być bardzo powolny” — dodaje. «Dlatego testuje terapię, która może przyspieszyć regenerację poprzez naśladowanie aktywności B2-SINE. Terapia ta składa się z małych cząsteczek, które łączą przekaźniki z rybosomami, utrzymując je blisko ciała neuronu, co sprzyja szybszemu wzrostowi. Prowadzimy te badania we współpracy z jednostką Bina Weizmanna w celu przeprowadzenia wstępnych badań z potencjalnymi zastosowaniami.
Oprócz promowania regeneracji nerwów obwodowych, nowe badanie wskazuje również na jeszcze szerszą perspektywę: regenerację centralnego układu nerwowego. „Obecnie współpracujemy z UCLA nad badaniem pokazującym, że odkryty przez nas mechanizm wpływa na regenerację udaru mózgu w modelach mysich” — mówi Fainzilber. «Ponadto współpracujemy z Uniwersytetem w Tel Awiwie, Uniwersytetem Hebrajskim i Centrum Medycznym Sheba w celu zbadania jego potencjalnej roli w ALS, postępującej chorobie neurodegeneracyjnej.
Choroby neurodegeneracyjne dotykają miliony ludzi na całym świecie. Choć przed nami jeszcze długa droga, mam szczerą nadzieję, że pewnego dnia będziemy w stanie wykorzystać nasz nowy mechanizm regeneracyjny do ich leczenia.
W badaniu uczestniczyli również Juan A. Oses-Prieto z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco; dr Adam Briner, Eli Farber, Ofri Abraham, dr Nataliya Okladnikov, dr Stefanie Alber i dr Ida Rishal z Wydziałów Nauk Biomolekularnych i Neuronauki Molekularnej Weizmanna; dr Aboozar Monavarfeshani, dr Shane Hegarty, dr Ryan Ryan Hegarty, dr Ryan Hegarty i dr Indelk Koppel z Instytutu Weizmanna. Shane Hegarty, dr Ryan J. Donahue i prof. Zhigang He z Harvard Medical School w Bostonie; Irene Dalla Costa, dr Jinyoung Lee, dr Samaneh Matoo i prof. Jeffery L. Twiss z University of South Carolina w Kolumbii; dr Erna van Niekerk i prof. Mark H. Tuszynski z University of California w San Diego; prof. Pabitra K. Sahoo z University of Carolina w San Diego; oraz prof. Sahoo z Uniwersytetu Południowej Karoliny i Uniwersytetu Rutgersa w Newark; dr Shifra Ben-Dor, dr Julia Ryvkin i dr Dena Leshkowitz z Wydziału Nauk Przyrodniczych Weizmanna; dr Ester Feldmesser z Wydziału Biologii Komórki Molekularnej Weizmanna; dr Nitzan Samra z Wydziału Neuronauki Molekularnej Weizmanna; dr Rotem Ben-Tov Perry i prof. Rotem Ben-Tov Perry i prof. Igor Ulitsky z Wydziału Immunologii i Biologii Regeneracyjnej Weizmanna; prof. Yuyan Cheng z Uniwersytetu Pensylwanii w Filadelfii; oraz dr Christin A. Albus z Wydziału Nauk Biomolekularnych Weizmanna i Uniwersytetu Newcastle w Newcastle upon Tyne w Wielkiej Brytanii.
Badanie było możliwe dzięki grantom z Dr Miriam i Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation, Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych (ERC) i innych grantów.
